El primero en dar cuenta de la existencia de la región fue el conquistador español Francisco de Orellana, quien lideró una expedición en el año 1542. Cuentan las crónicas de la época, que partió de la ciudad de Cuzco (Perú), pasó por Quito (Ecuador), luego por Iquitos (Perú), y finalmente, tras poco más de ocho meses, alcanzó la desembocadura del río Amazonas en el atlántico brasileño.

Mientras remontaba el río, Orellana se sorprendió al ver a las mujeres que habitaban allí, salvajes y de una belleza exótica, que de inmediato le recordaron a las guerreras amazonas de la mitología griega. De allí el nombre que luego daría a la región. A la aventura de Orellana se sumaría, entre otros, el portugués Pedro Texeira, quien en 1638 hizo el mismo trayecto pero en sentido contrario.

En principio, la región estuvo poblada por numerosas comunidades indígenas, diferentes entre sí aunque con semejanzas en su organización social y sus costumbres. Eran sociedades sedentarias y con un cierto desarrollo agrario, que luego se vieron afectadas por la penetración de las campañas conquistadoras durante los siglos XVI y XVII. Desde allí, han conservado sólo una parte de su cultura original y han tenido que mudarse constantemente de territorio para huir del colonialismo.

Evidencias arqueológicas encontradas hasta el momento desmuestran que el territorio de la selva amazónica fue habitado aproximadamente hace 1200 años. Sin embargo, pasaron varios milenios antes de llegar a tener la población que encontraron los primeros españoles que arribaron a la zona.

Hacia la segunda mitad del siglo XIX, la región empezó a llamar la atención de los gobiernos de las nuevas repúblicas —tras el movimiento independentista en Suramérica— al poseer incontables recursos naturales como la madera y ser propicia para la producción del cacao y el caucho. Fue justamente este último el que impulsó una ‘segunda conquista’ de la región por parte de las empresas del sector, lo que trajo como consecuencia la erradicación casi total de las pocas comunidades indígenas que aún sobrevivían tras las primeras expediciones.

Este periodo (1890–1920), llamado ‘La fiebre del caucho’, convirtió a la ciudad brasileña de Manaos en el epicentro económico e industrial de la región, impulsando además la contrucción de un ferrocarril, entre 1907 y 1912, que hacía la ruta Madera-Mamoré, en el estado de Rondonia, cuyo objetivo era transportar a los obreros de las empresas. La línea férrea, sin embargo, fue desactivada en 1972, y once años después se abrió nuevamente pero sólo para recorridos turísticos.

Actualmente existe un fuerte debate entre las principales industrias madereras y caucheras que tienen su centro de operación en el Amazonas y los defensores del medio ambiente, que año tras año denuncian ante los organismos internacionales la pérdida de inmensas extensiones selváticas como consecuencia de su indebida explotación.